Le 9 avril 1812, Guizot épousa au temple de l’Oratoire et à l’église de la Madeleine Pauline de Meulan, femme de lettres, née en 1773 dans une famille aristocratique ruinée par la Révolution, qu’il connaissait depuis 1807. Ils vécurent un parfait bonheur jusqu’à la mort de Pauline, de la tuberculose, le 1er août 1827.
Guizot se remaria le 8 novembre 1828, dans les mêmes lieux, avec Eliza Dillon, née en 1804, fille aînée de la sœur cadette de Pauline de Meulan, Henriette Dillon. Eliza vivait dans la maison des Guizot depuis 1823. Comme sa tante, elle seconda efficacement son mari dans ses activités intellectuelles et politiques. Elle mourut le 11 mars 1833, d’une fièvre puerpérale contractée après la naissance de leur fils Guillaume.